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什么才是延年益寿的最佳策略:关键在于线粒体

2018-09-13 04:05

  新浪科技讯 北京时间9月5日消息,据国外媒体报道,作为伦敦大学学院的一名进化生物化学家,尼克·莱恩(Nick Lane)思考的都是和生命有关的大问题:生命是如何开始的?又是如何存续的?我们为何会衰老并死去?我们为什么要啪啪啪?不考虑我们这个时代的生活习惯,莱恩从进化遗传学的角度对这些问题进行了剖析。他认为,我们的基础生物化学机制、尤其是活细胞的能量产生机制,也许正是决定上述问题的关键。

  莱恩一直在努力构建一套新的进化学说,与目前认为基因为繁殖和生存而竞争的进化学说形成相互替代、相互补充的关系。他认为,要想充分理解进化史上的一些重要变化,如真核细胞和多细胞生物的出现等等,就要把能量限制纳入考虑范围内。

  莱恩所著的《生命的跃升:进化史上的十大发明》(Life Ascending: The Ten Great Inventions of Evolution)一书曾获2010年英国皇家学会科学类书籍大奖。他于2015年出版的《至关重要的问题:为何生命会如此》(The Vital Question: Why Is Life the Way It Is)也曾被描述为“改变局势的作品”、“充满了大胆而关键的想法”等等。书中建立了一个全新的、详细的生命起源模型,解释了生命是如何利用深海热泉中的化学能、逐渐诞生成型的。比尔·盖茨称,《至关重要的问题》一书“对生命起源发起了精彩的探询”。

  性是伴随着复杂细胞而出现的。细菌就不会像我们所知的那样做爱,不过它们会做类似的事情:交换基因。从本质上来说,这正是性爱的意义。但我们将基因重新组合的方式却有所不同。复杂的真核细胞——包括人类、植物、真菌等等,都有性的概念。这本身非常了不起。但我们并不清楚性究竟有何优势。它是伴随着复杂细胞的演化出现的。性似乎很有必要,而且与死亡紧密相关。我们越是将资源着重用在繁衍后代上,在进化方面表现得越好。所以,如果我把所有资源都用在了性爱上,分配给健康长寿的资源就所剩无几了。从进化的角度来看,我相当于故意缩短了自己的寿命。

  这里所说的死亡指的是“细胞程序性死亡”。这一过程是由基因控制的,会消耗能量,而且完全是刻意为之。受损细胞会主动杀死自己,将自己从原处移除,然后被干细胞生成的新细胞取代。而性交则在生物个体的层面上完成同样的任务。从自然选择的角度来看,性交的目的就是要加大个体之间的区别,增加种群内的多样性,从而促进自然选择。而从自然选择的角度来看,人与人之间的区别又要说回性交。你能留下多少后代?对人类而言,这个问题主要针对的是男性。自然选择偏向的结果是,男人越少越好,但留下的儿女越多越好。

  生存是有代价的。做任何事都要付出代价。从一定程度上来说,这个代价要取决于我们生活的速度。如果我们的生活节奏很快,体力很快就会消耗殆尽。新陈代谢率(即我们消耗氧气、消化食物的速率)和寿命之间存在很强的相关性。当生存条件较好时,我们就会把更多的资源分配在性成熟和繁衍后代上。但如果条件不理想,比如正在遭遇饥荒时,我们就会将重点从性交、蛋白质合成和增重转移到生存上,繁衍后代需暂时搁置,一切等熬过了艰难时日再说。这种切换一直是过去十几年来对衰老的研究工作的重点。它不仅与新陈代谢率有关,还与我们重点分配资源的方式有关。资源的分配重点要么放在交配上,要么放在生存上。对于简单生物来说,基因变异就可以使它们的寿命增长两三倍。但对于我们这样的复杂生物而言就困难得多了。

  但我们还是有强烈的延长寿命的欲望。那什么才是延年益寿的最佳策略呢?有些研究显示,限制热量摄入似乎能明显延长哺乳动物的寿命。这在人类身上也能奏效吗?

  我们暂时还无法确定。有人在恒河猴身上开展了长达几十年之久的研究,但这些研究的结果总是相互矛盾。有些研究显示,这种方法效果很好,可以将寿命延长30-40%。但有些研究显示,让对照组的恒河猴随心所欲地大吃特吃其实对其健康有损,或导致它们的寿命低于正常寿命。因此这些实验设计存在很多不确定性。此外,大多数人也不愿意把摄入的热量缩减40%。当然啦,确实有些人愿意这么做,但我们还不清楚这么做究竟能不能延年益寿。我听说过某人因节食患上了骨质疏松,跌倒后极易骨折。可见这种方法也是有副作用的。

  从进化的角度来看,人类寿命似乎是没有上限的。这点很令人震惊。比如住在小岛上的负鼠只要没有天敌,经过五六代之后,寿命就会翻倍。鸟类的寿命也远比从它们新陈代谢率推出的寿命要高。例如,鸽子能活到30岁左右,但从它们的新陈代谢率和体型推算,它们应该只能活三四年才对,这中间竟差了十倍。鸽子之所以如此长寿,原因在于它们有着很强的有氧代谢能力。为了离开地面,鸽子要进行大量的新陈代谢,为此,它们必须有强大的线粒体。这些线粒体很少渗漏出自由基。这似乎就是鸽子如此长寿的原因之一。

  自由基会引发衰老的理论最初起源于五六十年前。该理论声称,线粒体会产生一种名叫自由基的活性氧化物。我们吸入的一部分氧气会以活性自由基的形式在体内释放出去,对DNA、蛋白质、细胞膜等造成损害,还会使DNA发生变异。这些损害逐渐积累,最终造成灾难效应,此时细胞受损过于严重,已经无法继续存活。而在过去几十年来,这一理论已经被彻底推翻。另外,服用大量抗氧化剂可以延年益寿、阻止癌症和痴呆等疾病的说法也不成立。科学家开展的大量研究和大型数据分析显示,如果你服用大量抗氧化物补充剂,只会死得更快。

  原因在于,这样会对自由基信号造成干扰。我们已经知道,自由基可以使细胞切换到应激状态。细胞中可能有各种各样的细微差别,但一旦出了什么岔子,细胞就会变得像烟雾探测器一样,随时准备好“探测烟雾”、并根据情况做出反应。而抗氧化剂的问题在于,它们会使“烟雾探测器”失灵,这可不是什么好事。“烟雾探测器”会切换到应激状态,而这种应激反应会影响各类基因的表达、从而保护细胞。因此,自由基往往能激发细胞做出保护性的应激反应。但如果此时让抗氧化剂扰乱了这些保护信号,只会有害无益。

  人类会受到大脑的限制。如果我们可以不断更新体内的一切,如细胞、组织等等,理论上来说寿命就没有上限了。但如果更新了神经元,就相当于把自身经历重新书写了一遍,我们也就不再是我们自己了。神经元的年龄上限约为120年,如果要突破这一极限,就要付出这样的代价。我认为真正的极限就在于这一点。我们怎样才能避免大脑随着时间的流逝不断减少质量、损失负责储存记忆的神经连接和突触呢?

  替换神经元还涉及到其它一些有趣的问题。例如,你可以对皮肤细胞进行重新编辑,将其变成一个干细胞。然后你可以再引导这个干细胞变成神经元,并且用这个神经元替换掉大脑中死去的神经元。如果这个新的神经元能够成功形成正确的突触连接,就会带来一个重要的问题:它的线粒体该怎么办?当你重新编辑皮肤细胞时,它的线粒体就会转化成干细胞线粒体的模样,变得更圆,并且不带电荷。但你不知道其中的DNA会经历怎样的变化。这些DNA是否会保留此前在皮肤细胞中所遭受的损伤,还是会设法抹去这些损伤?如果这些损伤保留了下来,那么我们得到的新神经元就是个劣品,很快就会失灵。

  想想爬行动物、乌龟等等,它们的寿命都长得惊人。原因在于,它们的新陈代谢率极低。这些动物基本不怎么动弹,细胞也很少处于应激状态,因此十分长寿。而鸟类则是另一极端。它们的新陈代谢率远高于人类,体温更高,消耗的氧气也更多,但它们的寿命却比同等体型、同等新陈代谢率的哺乳动物长得多。这似乎是因为它们有更多、质量更好的线粒体,从而改进了整个系统的功能。寿命长短与新陈代谢率之间的比率构成了一条U型曲线。我发现这一点非常发人深省。

  我们大概处于中间吧。就我们的重量而言,无论是与鸟类还是爬行动物相比,我们的寿命都相对很短。因为我们的新陈代谢率相当高,但又不像鸟类那样拥有高质量的线粒体。这一部分与单个线粒体的质量有关,另一部分也与线粒体的数量有关。人体肝细胞中的线倍。所以这似乎意味着,较强的有氧代谢能力能够延长生物寿命。因此鸟类和蝙蝠对能量的要求非常高,这样才能飞得更高、活得更久。如今人类的寿命已经远远超过了大猩猩或黑猩猩。人类在进化早期曾经历过有氧代谢能力、即耐力的提升。不过我们还不清楚这是否和人类祖先在非洲平原上追逐瞪羚有关。但与其它猿类相比,我们的确有更强的耐力,可以更长时间地保持活跃状态。

  我们还不确定捕获这种细菌的究竟是什么宿主细胞、被捕获的又究竟是哪种细菌。但我对此已经有了一种较为坚定的猜测。很多证据显示,这个宿主细胞可能是一种类似细菌的简单细胞,名叫古细菌(archaeon)。它没有储存DNA的细胞核,不会进行有性生殖,也不会去四处吞噬其它细胞。但机缘巧合,某个细菌通过某种方式进入了这个细胞,就此变成了线粒体。这个过程涉及了两种简单细胞,其中一个跑到了另一个细胞里。真核细胞的一切特征都是在这种互动过程中产生的。这就意味着,真核细胞的复杂性全都与线粒体有关,并且线粒体至今仍在其中扮演着至关重要的作用。

  我们要想设法延长人类寿命,就不能光把线粒体视作细胞的能量来源,还要意识到,正是线粒体的出现使得真核细胞如此复杂,并且仍在其中发挥着至关重要的作用。无论是对细胞的复制、分裂还是死亡而言,线粒体都属于重中之重。

  这个问题很难回答。要想用优质线粒体替换掉次品,最简单的方法就是在细胞层面上引入选择机制,拥有劣质线粒体的细胞会死亡,拥有优质线粒体的细胞则会存活下来。因此我们首先需要提高细胞周转率。运动和良好的饮食习惯都有助于实现这一点。蔬菜水果之所以对健康有益,一部分原因可能是因为其中含有能够促进细胞更新的毒素,与抗氧化剂没什么关系。所以“好好吃,勤锻炼”这句老话没说错,但对延年益寿的作用有限。

  大脑仍是一个非常棘手的问题,但或许能提供解决问题的线索——线粒体移植。我曾经纳闷了很长时间,神经元仅凭诞生时的那些线年之久。结果我发现事实并非如此:干细胞其实可以通过与神经元相连的微丝,将新的线粒体转移到神经元细胞中。这听上去很科幻,但如果干细胞能把崭新的线粒体转移到相邻的神经元中,就等于是为其注入了新的生命。虽然做起来不易,但我们或许可以寄希望于再生医学,使干细胞重新焕发活力,而不是直接替换掉老旧神经元。(叶子)

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